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李红良教授再在高水平期刊上发表论文

李红良教授再在高水平期刊上发表论文
 
 
李红良教授是国内一位非常知名的学者,他的主http://www.xudingchang.com要研究方向是非酒精性脂肪肝。从2016年10月至2018年2月短短一年半的时间里,围绕着非酒精性脂肪肝这个研究方向,他一共发表了7篇Nature Medicine(影响因子为30.641)论文,在该领域可谓是家喻户晓。
随后因为实验用动物——猴子实验周期不足、关键实验用猴数量不足而被质疑。经过两年时间的求证、澄清和调整,近日,李红良教授再次在http://www.xudingchang.com顶尖期刊上发表论文,这次没有用猴子做实验。
 
2020年4月7日。武汉大学李红良教授在Cell Metabolism期刊上发表题为《TNFAIP3 Interacting Protein 3 Overexpression Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis by Blocking TAK1 Activation》的http://www.xudingchang.com研究型论文。在该论文中,作者发现TNFAIP3相互作用蛋白3(TNIP3)通过阻断TAK1的活化抑制非酒精性脂肪肝的发生。
 
研究背景
 
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种无过量饮酒史,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合http://www.xudingchang.com征。其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。
非酒精性脂肪肝是一种最常见的慢性肝脏疾病,全球约有30%成年人患有非酒精性脂肪肝,然而目前还没有有效的治疗药物。因此,深入探究非酒精性脂肪肝发生的分子机制,将为相关疾病提供新的药物靶点和治疗策略。
在前期的实验结果中,作者发现TNFAIP3相互作用蛋白3(TNIP3)能够缓解非酒精性脂肪肝的发生,但是其中的具体机http://www.xudingchang.com制目前还不清楚。
 
 
研究结果
 
为了探究TNIP3抑制非酒精性脂肪肝发生的机制,作者首先进一步验证TNIP3和非酒精性脂肪肝的关系。通过对收集的24http://www.xudingchang.com例正常肝脏组织、16例脂肪变性肝脏组织和37例非酒精性脂肪肝患者的脂肪组织进行检测,作者发现随着病理进程加重,肝脏组织中TNIP3在蛋白水平和mRNA水平均明显下降,这表明TNIP3的表达与非酒精性脂肪肝的发生呈现负相关关系。
为何在非酒精性脂肪肝发生时,TNIP3的表达会显著下调呢?通过预测TNIP3启动子的转录因子以及基因表达谱分析,作者发现Hnf4a和Srebf1可能是调控TNIP3表达的两个重要的转录因子。
通过siRNA干扰技术和ChIP实验,作者发现Hnf4a是调控TNIP3表达的关键转录因子,并且是结合在TNIP3启动子5’端的+297bp到+901bp区域。
 
为了进一步明确TNIP3表达与非酒精性脂肪肝发生的负相关关系,作者构建了肝细胞Tnip3特异性缺陷小鼠,通过使用http://www.xudingchang.com高胆固醇食物HFHC饲养小鼠16周诱导脂肪肝模型。作者发现Tnip3缺陷后,小鼠的脂肪变性程度显著加重,这表明Tnip3能够抑制脂肪肝的发生。
 
接下来作者探究Tnip3抑制非酒精性脂肪肝发生的机制。先前有研究表明MAPK信号和内质网应激与非酒精性脂肪肝的发生密切相关,因此,作者猜想Tnip3是否通过调控MAPK和内质网应激通路抑制非酒精性脂肪肝的发生。通过检测肝脏组织中相关信号通路活化情况,作者发现Tnip3缺陷后,只有TAK1-JNK信号通路明显活化,暗示Tnip3可能通过抑制TAK1-JNK信号通路缓解非酒精性脂肪肝的发生。
 
Tnip3如何调控TAK1-JNK信号通路活化呢?通过免疫共沉淀实验,作者发现Tnip3能够结合TAK1,并且其AHD1结构域http://www.xudingchang.com对于相互作用的发生和下游信号通路活化的抑制作用至关重要。
   
接下来作者探究Tnip3与TAK1相互作用后抑制后者活化的具体机制。先前有研究指出在非酒精性脂肪肝发生的过程中,TAK1会发生泛素化和自动磷酸化。通过检测肝脏组织中TAK1磷酸化和泛素化水平,作者证实了先前的研究,与此同时,作者意外的发现当Tnip3缺陷后,TAK1磷酸化和K63位泛素化水平进一步提高;当Tnip3过表达时,TAK1磷酸化和K63泛素化水平显著降低,这表明Tnip3通过抑制TAK1磷酸化和K63泛http://www.xudingchang.com素化阻断后者活化。
 
Tnip3究竟如何抑制TAK1泛素化呢?为了探寻其中的关键泛素化酶,作者利用质谱进行鉴定,发现TRIM8, SOCS7, FBXO30和WDR1四个泛素化酶与Tnip3相互作用。随后通过功能验证,作者发现过表达Tnip3能够显著抑制TRIM8介导的TAK1泛素化,而不影响SOCS7, FBXO30和WDR1三个泛素化酶的功能。与此同时,当TRIM8缺陷后,Tnip3无法调控TAK1泛素化水平,这表明Tnip3通过调控TRIM8抑制TAK1泛素化。
 
 
研究总结
 
在这篇文章中,作者发现在高胆固醇等营养条件下,转录因子HNF4A无法结合在TNIP3启动子的5’端+297bp到+901bp区域,抑制后者大量表http://www.xudingchang.com达,导致TNIP3不能阻断TRIM8对TAK1的K63位泛素化,从而诱导MKK7-JNK信号通路过度活化,导致非酒精性脂肪肝的发生。
而在正常条件下,大量产生的TNIP3能够抑制TRIM8对TAK1的K63位泛素化修饰,阻断MKK7-JNK信号通路活化,从而抑制非酒精性脂肪肝http://www.xudingchang.com的发生。总之,该论文不仅揭示了TNIP3抑制非酒精性脂肪肝发生的具体机制,还发现TNIP3可以作为治疗非酒精性脂肪肝的重要靶点,为相关疾病提供的治疗策略。
 
 
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